作者：吴勇
单位：上海多米瑞生物技术有限公司
发布日期：2021-11-03
2021年10月13日，由国药医工总院下属的上海多米瑞生物技术有限公司技术团队和正大天晴药业集团有限公司联合研制的“注射用多黏菌素E甲磺酸钠”获得国家药品监督管理局的上市批准，为国内首仿产品。该产品按照化药3类注册申报，视同通过仿制药质量和疗效一致性评价。获批适应症为：用于敏感革兰阴性菌引起的急性或慢性感染，特别是由铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌敏感株所致者；亦可用于疑为革兰阴性菌所致严重感染的初始治疗和敏感革兰阴性杆菌感染的治疗。
细菌耐药问题已经构成了我国乃至全球的重大公共健康威胁，全球感染每年超5000万人，每年死亡超100万人。关注多重耐药菌（MDR）治疗、切实减少死亡风险已成为目前的重要问题，而当前可用于治疗MDR感染的药物极为有限，导致患者死亡率居高不下。多黏菌素E甲磺酸钠作为国际使用最广泛、循证证据最充分的多黏菌素，可全面覆盖三类顽固耐药菌（碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌），敏感性高，联合治疗可有效降低感染患者的死亡率。
多黏菌素类药物属于多肽类抗生素，已上市的品种有注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠和注射用硫酸黏菌素（多黏菌素E）3种，其中注射用硫酸黏菌素仅在我国被批准使用。多黏菌素E甲磺酸钠是一种前药，给药后可在体内转换为具有抗菌活性的多黏菌素E，这种独特的药效发挥方式，使其具有良好的临床安全性和有效性。研究显示，多黏菌素E甲磺酸钠的耐药率低至5%以下，而且与其他类抗生素或抗菌药不会产生交叉耐药性，是当前治疗多重耐药铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性菌引起感染的首选药物，也是国内临床急需的超级抗生素。多黏菌素E甲磺酸钠作为治疗多重耐药革兰阴性菌感染的“最后一道防线”，已成为抗感染领域的明星品种，越来越被国内外临床关注和重视。
多黏菌素E甲磺酸钠的原研公司为美国Par Sterile Products公司，最早于1970年6月在美国上市销售，后相继于1986年6月在欧盟、2015年5月在日本上市销售。上海多米瑞生物技术有限公司冯军团队与正大天晴药业集团股份有限公司于2007年立项联合开发多黏菌素E甲磺酸钠，该项目于2015年获得国家“重大新药创制”科技重大专项课题的支持。
“一个仿制药项目的开发周期超过了14年，其研发难度可想而知。”回顾起整个项目的开发经历，团队负责人冯军研究员言语中充满了感慨，“多黏菌素E甲磺酸钠的物质基础异常复杂，组成成分多达近百个，因此被认为是迄今最复杂的抗生素之一，十几年来我们始终直面困难、坚持研发、迎难而上。这个过程中我们研究团队和正大天晴公司集中双方力量进行科技攻关，面对面的技术讨论会超过100多次，攻克了生产、分析、质控等相关的几十个技术难题。我们不断提升生产工艺和质量控制水平，为产品的成功上市打下了坚实的药学研究基础。”
部分工艺开发设备
药物结构和组成的复杂性给生产工艺、质量控制和结构确证等研究带来了极大的技术困难。该项目CMC负责人之一吴勇博士介绍说：“根据审评要求，我们将起始物料硫酸多黏菌素E的生产和质控纳入到了原料药的生产工艺进行控制，从源头保证了生产供应链的稳定可控。通过多方面技术人员的通力合作，开发出了独特高效的生产工艺中控方法和原料药质量控制策略，保证了生产工艺的稳健性和产品批间质量一致性。”
冯军研究员进一步介绍，国药医工总院与江苏正大天晴公司通过深度合作，在多黏菌素类药物的开发方面走在了国际最前沿。除了实现多黏菌素E甲磺酸钠的成功首仿外，双方还在此基础上进一步开发出了活性更高、安全性更好的多黏菌素E2甲磺酸钠，该品种于2018年取得临床批件，目前正在华山医院开展临床研究。
（吴勇/文）
